科学探索

UNC医学院的研究人员布莱恩·斯特劳博士发现Set2也是DNA修复的一个重要参与者，DNA修复是一个复杂和关键的过程，如果修复出错可导致癌细胞发展。

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Set2酶是DNA修复(防止细胞突变成癌细胞的关键一步)必需的。当突变时，人类版本的酶——SETD2——与肾癌有关。图片来源：马克斯·英格伦，UNC医疗保健

十二年前，UNC医学院的研究人员布莱恩·斯特劳博士发现一种叫做Set2的蛋白质在酵母基因如何表达(DNA转录成信使RNA的具体过程)中发挥作用。现在，他的实验室已经发现，Set2也是DNA修复的一个重要参与者，DNA修复是一个复杂和关键的过程，如果修复出错可导致癌细胞发展。

“我们发现，如果Set2中发生突变，DNA修复就无法正常发生，” 生物化学和生物物理学系教授的斯特劳说。“其中一个后果可能是，如果你破坏DNA，那么这种酶的缺失可能会导致低效率的修复下游突变。我们认为这一发现有助于解释为什么人类版本SET2——这就是所谓的SETD2——在癌症中经常发生突变。”

这一发现发表于6月9日的Nature Communications杂志上，首次证明Set2在DNA修复中的作用，进一步调查和有针对性的方法来治疗癌症患者铺平了道路。

在以前的研究中，包括癌症患者的近期基因组测序，人类SETD2都与几种癌症类型有关，尤其是在肾细胞癌——最常见的一种肾癌。SETD2在DNA转录和修复发挥一个至关重要的作用，斯特劳正在联手同伴UNC莱恩伯格综合癌症中心的成员斯蒂芬·弗莱博士，联合UNC综合化学生物学和药物发现中心(CICBDD)主任金剑博士，以及CICBDD遗传学系副教授遗传学系副教授博士。他们希望找到能够可以选择性地杀死那些缺乏SETD2细胞的化合物。这种个性化医疗是UNC癌症研究和其他地方的目标。

近年来，科学家们已经发现DNA如何被细胞核的内部包装的重要性。现在认为这一包装过程中的“失调”可以触发癌变。这一研究领域被称为表观遗传学，以及它的核心是染色质——核酸和蛋白质包装DNA以适应细胞内部。

适当的包装允许适当DNA复制，防止DNA损伤，以及控制基因如何表达。通常情况下，各种蛋白质紧密调节这些复杂的过程是如何发生的，包括这些过程中特定的酶修饰是如何发生的。一些蛋白质参与这些修饰中的“开启”或“关闭”。例如，参与肾脏基因表达的蛋白质和DNA修饰必须在某种程度上(某个位点上)被关闭。

2002年，斯特劳发现，Set2在酵母基因表达上起到了一个关闭开关的作用——特别是，DNA复制产生RNA时。现在，斯特劳的研究小组发现，Set2也调节了DNA断链(细胞DNA损伤的最严重的形式)如何被修复。如果DNA修复不正确，那么可能导致细胞产生一个灾难性的后果，其中之一就是增加突变导致癌症。

通过一系列生化和遗传实验，斯特劳的实验室的研究生迪帕克桑杰·贾，看到了当细胞经历双链DNA的断裂时会发生什么。

“我们发现，当细胞决定如何修复DNA断裂时，Set2是必需的，” 这项研究的第一作者桑杰·贾说。他说，Set2的缺失会保持染色质在一个更加开放的状态——不像正常情况下那样的紧凑。斯特劳说，这个会导致DNA处于一个较大风险的突变中。“这种类型的遗传不稳定性是癌症生物学的一个标志，”桑杰·贾说。

斯特劳和桑杰·贾表示，他们仍然不知道Set2会突变或为什么它的突变会影响其功能的确切机制。但是，这是他们的下一个探究的主题。他们现在与Rathmell，以及伊恩·戴维斯合作，伊恩·戴维斯也是UNC莱恩伯格综合癌症中心的成员。他们一起研究人类蛋白质SETD2调节机制和其突变为何有助于癌症。

斯特劳说，“我们认为这项工作会让我们对癌症生物学有了更深入的了解，并为需要更好的治疗方案的患者的未来治疗方法打开一道大门。”(来源：生物帮)

Deepak Kumar Jha & Brian D. Strahl

Histone modifications are major determinants of DNA double-strand break (DSB) response and repair. Here we elucidate a DSB repair function for transcription-coupled Set2 methylation at H3lysine 36 (H3K36me). Cells devoid of Set2/H3K36me are hypersensitive to DNA-damaging agents and site-specific DSBs, fail to properly activate the DNA-damage checkpoint, and show genetic interactions with DSB-sensing and repair machinery. Set2/H3K36me3 is enriched at DSBs, and loss of Set2 results in altered chromatin architecture and inappropriate resection during G1 near break sites. Surprisingly, Set2 and RNA polymerase II are programmed for destruction after DSBs in a temporal manner—resulting in H3K36me3 to H3K36me2 transition that may be linked to DSB repair. Finally, we show a requirement of Set2 in DSB repair in transcription units—thus underscoring the importance of transcription-dependent H3K36me in DSB repair.